La maladie d’Alzheimer : Les scientifiques trouvent des biomarqueurs précoces qui pourraient prédire l’apparition de la maladie.

De nouvelles recherches ont permis d’identifier des protéines sanguines microscopiques qui prédisent la susceptibilité à la démence.
Ces biomarqueurs sont liés à l’homéostasie neuronale – la capacité du cerveau à rester en bonne santé.
Les modifications de ces biomarqueurs annoncent des changements dans l’état cognitif et pourraient constituer une future cible thérapeutique.
D’ici 2050, 13,5 millions de personnes aux États-Unis vivront avec la maladie d’Alzheimer, à moins qu’un diagnostic et un traitement précoces ne puissent retarder l’apparition de la maladie. Les traitements actuels sont axés sur le ralentissement de la progression de la maladie.

Dans la revue EMBO Molecular Medicine, des scientifiques ont révélé cette semaine que les nucléotides microscopiques en circulation – des acides aminés assemblés qui se lient directement aux acides ribonucléiques messagers (ARNm) – peuvent identifier un déséquilibre cellulaire dans le cerveau. Ces nucléotides, appelés microARN, sont des protéines sanguines facilement mesurables qui pourraient identifier le risque précoce de la maladie d’Alzheimer.

Le rôle de ces microARN dans l’orientation des ARNm pour protéger le cerveau de l’inflammation signifie que leur ciblage thérapeutique pourrait inhiber les dommages cellulaires dans le cerveau et retarder l’apparition de la démence.

Verna R. Porter, M.D., a commenté les aspects essentiels de cette recherche pour Medical News Today. Le Dr Porter est neurologue et directrice des programmes sur la démence, la maladie d’Alzheimer et les troubles neurocognitifs au Providence Saint John’s Health Center de Santa Monica, en Californie.

Avant et après
Les modifications cérébrales moléculaires liées à la maladie d’Alzheimer se produisent souvent plusieurs années avant que les personnes touchées ne manifestent des symptômes cliniques. C’est pourquoi ces chercheurs ont conçu un modèle permettant de comparer les résultats des biomarqueurs chez les adultes en bonne santé avec ceux des personnes souffrant de déclin cognitif.

Dans le cadre d’une étude à multiples facettes, fondée sur les similitudes entre la neurophysiologie humaine et murine, les chercheurs ont évalué la fonction cognitive de jeunes âgés de moins de 30 ans. Ils ont ensuite identifié les microARN présents dans le sang qui correspondaient à leur fonction cognitive. Enfin, les scientifiques ont relié ces microARN à des ARNm plus importants associés au déclin cognitif.

Une fois que les chercheurs ont établi ce lien, ils ont étudié les microARN en tant que biomarqueurs possibles du déclin cognitif précoce.

Des souris et des hommes
Les souris vieillissantes peuvent développer un déclin cognitif, comme les humains. Les chercheurs ont donc conçu une expérience de suivi visant à mesurer ces mêmes biomarqueurs chez des souris saines et vieillissantes. Les scientifiques ont ainsi pu étudier « l’avant et l’après » de ces biomarqueurs microARN, en recherchant leur présence dans le sang des souris en bonne santé et de celles qui présentaient un déclin cognitif.

Le Dr Islam, le professeur Fischer et leurs collègues du Centre allemand des maladies neurodégénératives et du Centre médical universitaire de Göttingen, en Allemagne, ont trouvé sept microARN fréquemment liés au déclin cognitif lié à l’âge chez la souris. Ils ont ensuite mis en corrélation ces microARN avec leurs fonctions connues dans les gènes humains, que les études d’association pangénomique (GWAS) avaient identifiées.

Les scientifiques ont comparé les résultats de leurs microARN de souris avec les 709 gènes humains liés à la fonction cognitive chez les individus en bonne santé. Trois microARN qui régulent des gènes chez les souris souffrant de troubles cognitifs ont été liés à plusieurs reprises à des gènes cruciaux de la fonction cognitive humaine.

Pour étayer davantage leurs résultats, les chercheurs ont imposé les trois microARN à des cultures cellulaires de l’hippocampe murinTrusted Source, une partie du cerveau responsable de la mémoire. Ils ont confirmé que l’expression accrue de ces trois microARN (qui dirigent les ARNm) dans les cultures cellulaires nuisait à la fonction et à la plasticité neuronales – la capacité des nerfs à se modifier en réponse à l’expérience et aux blessures.

Les scientifiques ont ensuite mesuré directement les trois microARN présents dans le cerveau de souris souffrant de troubles cognitifs et ont constaté des niveaux élevés. Enfin, ils ont comparé leurs résultats à ceux d’études antérieures, établissant un lien provisoire entre ces microARN et la neuroinflammation et le stress cellulaire. Le Dr Porter a résumé :

Des hommes et des souris
Chez les souris, les niveaux élevés des trois microARN sont corrélés au déclin cognitif. Mais est-il possible d’extrapoler ces résultats à l’homme ? Et la quantité des trois microARN pourrait-elle permettre de prédire les troubles cognitifs avant l’apparition des signes cliniques de la démence ?

Les chercheurs ont étudié des participants de différents groupes d’âge dans le cadre d’une étude transversale. Ils ont d’abord analysé le plasma de personnes atteintes de DCL. En comparaison avec des personnes en bonne santé cognitive, les personnes atteintes de DCL présentaient des niveaux significativement plus élevés de microARN.

Les scientifiques se sont demandé si les trois microARN étaient plus élevés chez les personnes atteintes de DCL qui développent ensuite la maladie d’Alzheimer. En analysant d’anciens échantillons de sang, ils ont appris que les personnes présentant des niveaux plus élevés des trois microARN étaient plus susceptibles de passer d’un DCL stable à la maladie d’Alzheimer que celles présentant des niveaux plus faibles.

Ils ont également mesuré les microARN dans le liquide céphalo-rachidien de personnes atteintes de DCL et ont trouvé des niveaux significativement élevés.

Proposant des mécanismes possibles chez l’homme, les chercheurs ont étudié des cultures de cellules cérébrales humaines, en les traitant avec les trois microARN. Comme pour les cultures de cellules cérébrales de souris étudiées précédemment, ils ont constaté une diminution de la fonction synaptique neuronale et une augmentation du stress cellulaire.

Alors, peut-on intervenir sur la fonction de ces trois microARN élevés et inverser les dommages causés aux cellules cérébrales ?

La réponse est « peut-être ». Pour le tester, les scientifiques ont mis au point un inhibiteur de chacun des trois microARN. Ils ont injecté les trois inhibiteurs de microARN (anti-miRs) à des souris présentant une pathologie semblable à celle de la maladie d’Alzheimer et ont constaté que cela améliorait les performances des animaux dans les stratégies d’apprentissage dépendant de l’hippocampe, telles que l’évasion d’un labyrinthe aquatique.

Les chercheurs reconnaissent que de nombreux autres facteurs de risque complexes jouent probablement un rôle dans la maladie d’Alzheimer. De ce fait, une thérapie hautement efficace pourrait nécessiter la régulation de plusieurs processus moléculaires.

Pourquoi les traitements sont-ils si insaisissables ?
Le MNT a interrogé le Dr Porter sur les raisons pour lesquelles les traitements de l’apparition de la maladie d’Alzheimer sont si difficiles à trouver. Le Dr Porter a décrit comment les chercheurs ont rigoureusement étudié un dépôt de protéines dans le cerveau, appelé bêta-amyloïde, comme cause potentielle de la maladie d’Alzheimer. Il semble que l’accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau – Source fiable – puisse interférer avec la communication entre les cellules du cerveau chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Elle raconte :

De nombreux efforts de recherche ont été consacrés à l’hypothèse de la « cascade amyloïde » dans la pathologie [de la maladie d’Alzheimer]. Les nombreux échecs des essais cliniques portant sur diverses interventions thérapeutiques anti-amyloïdes ont été très décevants […]. Il a été suggéré que les nombreux échecs des essais cliniques qui se sont largement concentrés sur les dépôts de bêta-amyloïde [indiquent] que la bêta-amyloïde pourrait ne pas être le principal moteur de la maladie. « 

« Au contraire, (le) dépôt de bêta-amyloïde dans le cerveau pourrait être une réponse biologique à un autre déclencheur potentiel. Dans cette optique, les dépôts de bêta-amyloïde représenteraient des cicatrices résiduelles (effets secondaires) – comme la cicatrice qui scelle une blessure, plutôt que le processus moteur primaire de la maladie. Il se pourrait que les thérapies anti-amyloïdes soient simplement administrées trop tard dans la progression de la maladie. »

« Des recherches plus récentes s’intéressent plus largement à d’autres facteurs moteurs potentiels de la maladie, comme le dépôt de la protéine tau, et au rôle préventif potentiel des modifications du mode de vie – par exemple, le régime alimentaire, la nutrition, l’exercice, le sommeil et les suppléments appropriés – comme une autre voie potentielle de prévention de la maladie. »

La protéine Tau est une protéine impliquée dans la stabilisation des cellules du cerveau. Chez certaines personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, elle est dysfonctionnelle, provoquant des « enchevêtrements neurofibrillairesSource fiable » et perturbant la communication synaptique entre les neurones.

L’avenir de cette recherche
Le résultat le plus prometteur de cette nouvelle étude est que les trois microARN semblent constituer un biomarqueur approprié et peu invasif. Ils sont également faciles à mesurer dans des échantillons de sang de routine, même en se piquant le doigt. En outre, les données indiquent que ce test de signature des trois microARN pourrait constituer une première étape dans la détection des personnes présentant un risque de maladie cognitive.

Pour les personnes souffrant d’un déclin cognitif, une détection précoce pourrait augmenter les chances de réussite d’une intervention thérapeutique avec les traitements existants ou de nouvelles approches à base d’ARN ciblant la signature des trois micro-ARN.

En conclusion, le Dr Porter a fait remarquer à MNT :
« Actuellement, il existe un besoin urgent de biomarqueurs moléculaires peu invasifs, capables de détecter une personne à risque de développer la maladie et de détecter les biomarqueurs de la maladie le plus tôt possible, même dans le cadre de pathologies multiples, par exemple une pathologie Alzheimer et vasculaire « mixte ». L’espoir est que des approches simples, telles qu’un test sanguin, puissent être applicables dans le contexte d’approches de dépistage de routine dans le but d’identifier les personnes à risque de développer la maladie d’Alzheimer, qui pourraient ensuite subir d’autres évaluations diagnostiques/de confirmation. »

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